Nel lontano 2022 avevo dedicato un articolo alla “domanda giusta sugli antidepressivi”. L‘ennesimo dibattito sugli antidepressivi, invero avezzi alle polemiche, era stato allora scatenato dalla pubblicazione di una meta-analisi, comprendente oltre 200 studi randomizzati e controllati con placebo, che riscontrava un miglioramento mediano di circa dieci punti nelle persone trattate con SSRI (cioè con gli attuali farmaci antidepressivi, inibitori della ricaptazione della serotonina) e di circa sette punti in quelle assegnate al placebo. Furono fulmini e saette, non solo nel dibattito pubblico italiano, da sempre contrassegnato, come noto, da un’atmosfera sobria e distesa, ma anche, sia pure in forma un po’ più british, sulle riviste specializzate. Non solo veniva messa in discussione l’efficacia degli anti-depressivi e dunque delle terapie psichiatriche della depressione, ma l’idea stessa che la depressione fosse causata da una carenza di serotonina. È facile immaginarsi in quale stato si vennero a trovare i pazienti trattati con antidepressivi, cui della teoria serotoninergica della depressione caleva poco o nulla ma che, per fortuna non tutti, avevano la sensazione di venir raggirati e di correre il rischio di andare incontro a possibili effetti collaterali dei farmaci quando sarebbero bastati acqua e zucchero. Vi risparmio poi le polemiche tra psicoterapeuti e psichiatri sempre all’insegna naturalmente della deontologia professionale e della più cordiale interdisciplinarità.

La domanda giusta sugli antidepressivi

Tenendo fede al tomasiano “distingue saepe”, cercavo di distinguere le varie questioni. Che la vecchia teoria dello «squilibrio chimico» della serotonina fosse una semplificazione era noto da tempo, ma ciò non significava che la serotonina non avesse nulla a che fare con la depressione e tanto meno che gli antidepressivi non fossero efficaci nelle depressioni medie e gravi. Per una evidente ragione statistica, tuttavia, se si sommavano negli studi anche i risultati dei casi di depressione lieve, nei quali molti più fattori possono essere d’aiuto, la proporzione tra efficacia degli antidepressivi e del placebo si riduceva sensibilmente. La domanda giusta non era dunque se funzionassero, ma come, quando e per chi usarli, possibilmente all’interno di una terapia che non separasse artificiosamente farmaco, psicoterapia e relazione terapeutica.
Quattro anni dopo, la domanda è ancora aperta. Ma cominciamo forse a capire meglio perché fosse quella giusta.

Come funzionano gli antidepressivi?

Un lungo articolo appena pubblicato su Nature parte da una constatazione che mi sembra molto onesta: gli SSRI — gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, tra i farmaci più prescritti al mondo — sono utilizzati da decenni, e tuttavia non sappiamo ancora spiegare completamente attraverso quale catena di eventi biologici producano il loro effetto antidepressivo.
«Fondamentalmente non sappiamo come funzionano», dice provocatoriamente Maurizio Fava, psichiatra al Massachusetts General Hospital di Boston.
La frase rischia però di essere fraintesa. Non significa che non sappiamo se gli antidepressivi funzionano e neppure che ignoriamo che cosa fanno inizialmente. Gli SSRI bloccano il trasportatore della serotonina e ne aumentano rapidamente la disponibilità nello spazio sinaptico tra le cellule nervose. Il problema viene subito dopo: se l’effetto sulla serotonina avviene rapidamente, perché il miglioramento depressivo richiede generalmente settimane, o talvolta mesi? E perché per alcuni pazienti sono veramente la salvezza e per altri il loro aiuto è meno e talvolta molto meno significativo?
È in quelle settimane che si nasconde una parte importante della storia.

Dallo squilibrio chimico alla plasticità

La vecchia spiegazione aveva il pregio delle storie facili: era semplice. La depressione sarebbe derivata da una carenza di serotonina e l’antidepressivo avrebbe ripristinato quello che veniva spesso chiamato, con un’espressione tanto fortunata quanto vaga, uno squilibrio chimico.
La ricerca degli ultimi decenni ci costringe a raccontare una storia più complicata.
Nella nuova spiegazione la serotonina non scompare affatto dalla scena. Ma invece di essere la sostanza che «manca», diventa uno degli attori di una rete che comprende glutammato, sistemi dello stress, infiammazione, espressione genica, fattori neurotrofici e modificazioni delle connessioni neuronali.
Se da tempo è noto il concetto di neuroplasticità, cioè la capacità del cervello di modificare fino a tarda età le proprie connessioni, ora esso sembra assumere un senso più specifico in particolare per la depressione, potendo essere inteso come la capacità di cambiare in risposta all’esperienza.

Un passo alla volta.

Ma facciamo un passo alla volta. Tra le molecole più studiate c’è il BDNF, un fattore neurotrofico, una molecola che favorisce cioè la crescita delle cellule nervose, coinvolto appunto nella crescita e nel rimodellamento delle connessioni neuronali. Nelle persone affette da depressione maggiore i suoi livelli ematici sono mediamente inferiori rispetto ai controlli; alcuni antidepressivi, nel tempo, sembrano aumentarne la produzione. L’ipotesi diventa allora che l’aumento iniziale della serotonina metta in moto una serie di modificazioni successive che riguardano circuiti e connessioni, anziché correggere semplicemente una presunta «carenza serotoninergica».

Ippocampo, neurogenesi inceppata e depressione 

Una ricerca pubblicata in questi giorni su Nature Medicine  aggiunge a questa storia un tassello particolarmente interessante.
Gli autori hanno studiato tessuto ippocampale umano post mortem con una combinazione molto sofisticata di tecniche costruendo il più ampio atlante multimodale finora realizzato dell’ippocampo adulto umano. Lo studio fornisce anzitutto nuove evidenze dell’esistenza di una linea neurogenica, cioè di produzione di cellule nervose (neuroni) nell’ippocampo adulto, questione rimasta a lungo controversa.

Ma il risultato più interessante riguarda la depressione.
Nei soggetti con depressione maggiore la neurogenesi non sembra semplicemente ridotta: appare inceppata. Vi sono più progenitori neuronali quiescenti e meno neuroblasti. Il serbatoio, per così dire, non sembra vuoto; è il processo attraverso cui le cellule nervose procedono verso differenziazione e maturazione a incontrare difficoltà.
Contemporaneamente compaiono alterazioni della plasticità sinaptica, dell’equilibrio fra eccitazione e inibizione, della trasmissione serotoninergica e glutamatergica, della risposta allo stress, del metabolismo cellulare e dei processi immunitari. Nei neuroblasti, già meno numerosi, risulta inoltre ridotta l’espressione del BDNF.
Sarebbe però un errore sostituire semplicemente una storia troppo semplice con un’altra.
Lo studio non dimostra che la depressione sia causata da una ridotta neurogenesi. È uno studio post mortem e trasversale: non può stabilire che cosa sia causa e che cosa conseguenza. Inoltre, gran parte delle persone con depressione incluse nello studio era morta per suicidio, rendendo difficile distinguere le modificazioni associate alla depressione da quelle eventualmente associate al suicidio. Gli stessi autori lo indicano fra i principali limiti del lavoro.
E soprattutto lo studio non dimostra che gli SSRI funzionino «facendo nascere nuovi neuroni». I soggetti studiati erano deliberatamente non medicati, proprio per evitare che il trattamento farmacologico confondesse i risultati.
Non abbiamo dunque sostituito la serotonina con la neurogenesi.
Abbiamo sostituito una freccia con una rete.

Un sorriso prima del buonumore

C’è un’altra linea di ricerca che rende questa rete ancora più interessante perché porta dal neurone alla relazione con il mondo.
Catherine Harmer e il suo gruppo a Oxford studiano da anni proprio ciò che accade molto precocemente dopo l’inizio di un trattamento antidepressivo. La depressione è caratterizzata, tra l’altro, da un negative bias: tendiamo a prestare maggiore attenzione alle informazioni negative, ricordarle meglio e interpretare ambiguamente gli stimoli in senso sfavorevole.
Gli antidepressivi sembrano modificare alcuni di questi processi prima ancora che il paziente dica di sentirsi meglio. L’antidepressivo può modificare abbastanza precocemente il bias di elaborazione negativa – per esempio la risposta dell’amigdala agli stimoli emozionali – prima ancora che il paziente riferisca soggettivamente di stare meglio. Il farmaco modifica cioè il modo in cui l’organismo può apprendere nuovamente dall’ambiente.
Una persona può cominciare, per esempio, a riconoscere più facilmente un sorriso, a registrare maggiormente un apprezzamento ricevuto insieme a una critica, a interpretare in maniera meno negativa una situazione ambigua. Il mondo non è cambiato e il paziente forse non sa ancora di stare meglio. È cambiato impercettibilmente il modo in cui quel mondo viene percepito.

Reazione relazionale a catena 

Se vedo diversamente l’altro, reagisco diversamente all’altro. Se reagisco diversamente, anche l’altro può reagire diversamente a me. La nuova esperienza diventa a sua volta informazione per il cervello. È qui che si inserisce la psicoterapia, con modalità diverse a seconda degli approcci psicoterapeutici. La terapia cognitivo-comportamentale sottolineando soprattutto la necessità di cambiare i propri pensieri e i propri comportamenti “negativi”, quella sistemica evidenziando il cambiamento delle forze in campo nel sistema relazionale, quella psicoanalitica insistendo sulle esperienze emotive ed affettive che le nuove esperienze suscitano, la mentalizzazione stimolando la diversa percezione e le trasformazioni delle dinamiche relazionali e così via. Tutte fanno comunque leva sulla nuova esperienza, sull’effetto correttivo che essa può evocare e dunque sul cambiamento di prospettiva che il paziente può vivere. Non solo. Come osserva Harmer, vedere più elementi positivi ed essere maggiormente coinvolti nel proprio ambiente può esso stesso stimolare i processi di neuroplasticità.
Il confine tra effetto «biologico» ed effetto «psicologico» comincia così a diventare meno netto di quanto la nostra abitudine a contrapporre farmaci e psicoterapia lasci pensare.

«There’s not one route to depression»

C’è poi un’altra conseguenza importante di questo cambiamento di prospettiva. «There’s not one route to depression», osserva Catherine Harmer: non c’è una sola via che conduce alla depressione. La sindrome che chiamiamo depressione maggiore può rappresentare il punto d’arrivo fenomenologico di configurazioni molto diverse, nelle quali possono pesare, in misura variabile, stress cronico, vulnerabilità genetica, infiammazione, alterazioni circadiane, sistemi della ricompensa, apprendimento ed esperienza relazionale. Che lo stesso antidepressivo produca effetti marcati in alcuni pazienti, modesti in altri e nulli in altri ancora non è quindi necessariamente un’anomalia farmacologica: può riflettere anche l’eterogeneità dell’oggetto che stiamo trattando. È da questo problema che nasce anche la spinta verso una psichiatria sempre più personalizzata.

Un cervello che fatica a cambiare?

Forse la difficoltà del cambio di prospettiva del nostro cervello è il punto chiave nella depressione e il nuovo studio sull’ippocampo acquista qui il suo significato più suggestivo.
L’ippocampo non è soltanto coinvolto nella memoria. La neurogenesi ippocampale partecipa, almeno nei modelli animali e con alcune evidenze nell’uomo, alla pattern separation: la capacità cioè di distinguere esperienze nuove da rappresentazioni già immagazzinate. Il lavoro appena pubblicato parte inoltre dal negative memory bias caratteristico della depressione e trova alterazioni molecolari diffuse dei sistemi che consentono plasticità e modificazione dei circuiti.
Non possiamo concludere che questi fenomeni spieghino la depressione. Possiamo però formulare una domanda diversa.
E se almeno alcune depressioni fossero caratterizzate non tanto dalla mancanza di qualcosa, quanto dalla difficoltà a cambiare?
Pensieri, aspettative e ricordi negativi non sarebbero soltanto contenuti dolorosi della mente. Potrebbero inserirsi in un organismo che, a diversi livelli, incontra maggiore difficoltà ad aggiornare i propri modelli sulla base di nuove esperienze. Si potrebbe pensare alla depressione come a una ridotta capacità del sistema di aggiornarsi sulla base di nuove esperienze.
È un’ipotesi, non una nuova teoria della depressione. Ma ha il vantaggio di mettere in comunicazione livelli che abbiamo a lungo tenuto separati.

Dalla biologia alla psicologia senza soluzione di continuità 

Il farmaco può modificare la disponibilità serotoninergica. Questa può partecipare a modificazioni successive dell’espressione genica, dei fattori neurotrofici e della plasticità dei circuiti. Il modo di elaborare gli stimoli emozionali può cominciare a cambiare. Il paziente può quindi fare esperienze differenti del proprio ambiente. E quelle esperienze possono, a loro volta, contribuire alla plasticità cerebrale.
Non c’è più un punto preciso nel quale finisce la biologia e comincia la psicologia.

E quando il farmaco viene tolto?

C’è infine una novità meno rassicurante ma che merita altrettanta attenzione.
Se abbiamo cominciato a comprendere quanto siano complessi gli adattamenti prodotti da un trattamento psicofarmacologico protratto, sappiamo sorprendentemente poco di ciò che accade quando quel trattamento viene interrotto.
Un recente commento su Neuropsychopharmacology  parla provocatoriamente della sospensione degli antidepressivi come della «metà mancante» della psicofarmacologia. Abbiamo studiato per decenni occupazione recettoriale, adattamenti intracellulari e modificazioni dei circuiti durante il trattamento; molto meno sistematicamente abbiamo studiato il processo inverso. La sospensione non sarebbe semplicemente la scomparsa del farmaco dall’organismo, ma un nuovo stato neuroadattativo nel quale gli adattamenti sviluppatisi durante il trattamento rimangono temporaneamente senza l’input farmacologico che li aveva prodotti.
Questo aiuta anche a comprendere perché la riduzione degli SSRI possa essere problematica soprattutto alle dosi più basse: la relazione tra dose e occupazione del trasportatore non è lineare, per cui una riduzione apparentemente piccola può produrre una variazione proporzionalmente grande dell’effetto farmacodinamico.
Le sindromi da sospensione sono quindi reali e in alcuni pazienti possono essere importanti e non devono venire trascurate o sminuite. Riconoscerlo non significa però equiparare gli antidepressivi all’eroina, come ha fatto recentemente Robert F. Kennedy Jr, segretario statunitense alla “salute”. La dipendenza caratterizzata da craving e ricerca compulsiva della sostanza e la dipendenza fisiologica con sintomi da sospensione sono fenomeni differenti. Ma negare o minimizzare quest’ultima sarebbe altrettanto poco scientifico.

La domanda giusta, ancora una volta

Sappiamo dunque che gli antidepressivi funzionano mediamente più del placebo. Sappiamo anche che la differenza media non è enorme, che alcuni pazienti ne traggono grande beneficio e altri poco o nulla, che gli effetti collaterali possono essere importanti e che la sospensione merita molta più attenzione di quanta ne abbia ricevuta in passato. E continuiamo a non sapere prevedere abbastanza bene chi risponderà a quale trattamento.

Ma forse abbiamo cominciato a capire qualcosa di più importante: un antidepressivo non ripara necessariamente qualcosa che manca. Può contribuire a rendere nuovamente possibile qualcosa che si era irrigidito.
Se questa prospettiva si confermerà, la vecchia contrapposizione fra trattamento «biologico» e trattamento «psicologico» apparirà ancora più artificiale.
Un farmaco può modificare le condizioni biologiche nelle quali un’esperienza viene elaborata. Una psicoterapia può offrire nuove esperienze, nuovi significati e nuove modalità relazionali proprio mentre il sistema diventa più disponibile a modificarli e a esserne modificato. E anche ciò che accade fuori dallo studio medico – un incontro, una perdita, un riconoscimento, un conflitto, una nuova possibilità – entra continuamente in questo processo.
Se nel 2022 la domanda giusta mi sembrava: come, quando e per chi usare gli AD, possibilmente all’interno di una terapia che non separasse artificiosamente farmaco, psicoterapia e relazione terapeutica, oggi ne aggiungerei un’altra: che cosa permette a una persona di tornare a cambiare?
Forse è questa la domanda alla quale antidepressivi, neuroscienze e psicoterapia, invece di contendersi la risposta, dovrebbero provare a rispondere insieme.

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